中科院生物物理所新成果,揭示二甲双胍延缓人类细胞衰老新机制

研究结果以“Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7”为题发表在《Aging Cell》杂志上。

二甲双胍最早是人们在中世纪时期从法国紫丁香(French Lilac)或称为山羊豆(Galega)的一种植物提取而来。1957年,二甲双胍开始应用于临床二型糖尿病的治疗。作为治疗二型糖尿病的一线药物,二甲双胍的疗效已经得到了毫无争议的认可。二甲双胍的副作用很小,而且服用二甲双胍的患者患心血管疾病等衰老相关疾病的概率明显下降。

近年来,陆续有研究报道二甲双胍具有延缓低等动物衰老的能力。 2015年美国FDA批准了Targeting Aging With Metformin(TAME)大型临床研究,计划用8-10年的时间在老年人群中进行二甲双胍抗衰老的研究。

图1. 法国紫丁香(山羊豆)(左,图片来自Bailey, Diabetologia, 2017)以及二甲双胍的分子结构图(右)。

为了进一步研究二甲双胍对正常人类细胞的保护性作用,中国科学院生物物理研究所的科学家们选择了使用人源二倍体成纤维细胞和间充质干细胞的复制性衰老模型。之所以选择人源细胞的衰老模型,一方面是因为细胞衰老是导致有机体衰老的重要因素,另一方面,与低等动物模型相比人源细胞模型可以为抗衰老研究提供更加可靠的依据。

图2. 人源二倍体细胞衰老会导致人体衰老 (图片来自Bhatia-Dey et al., Front Genet, 2016)。

研究者发现,长时间、低剂量(与服用二甲双胍的糖尿病患者静脉血中的药物浓度相近)的二甲双胍处理,可延缓人源二倍体成纤维细胞和间充质干细胞的复制性衰老。同时发现,二甲双胍可增强抗氧化转录因子NRF2的转录活性进而上调过氧化物酶GPx7的表达。研究者前期工作表明GPx7对于细胞的抗氧化和氧化还原稳态维持十分重要。本研究中他们发现GPx7的表达水平随着细胞衰老显著降低,而GPx7缺失会导致细胞衰老加速和体内干细胞耗竭。

该研究还首次在线虫中鉴定到人源GPx7的同源物—GPX-6。有趣的是,NRF2-GPx7信号通路在二甲双胍诱导的线虫寿命延长过程中亦起着关键作用,说明这条抗衰老信号途径从低等生物到高等生物都是保守存在的。

图3. 二甲双胍(Metformin)通过NRF2-GPx7信号通路抵抗氧化应激(OS)延缓细胞衰老进程 (图片来自Fang et al., Aging Cell, 2018)。

过去数十年人类寿命由于医学的进步大幅提高,如今针对衰老本身的干预手段的研究让人们对未来寿命进一步延长充满了期待。本文的研究为二甲双胍延缓人类细胞衰老提供了重要的实验证据和机制解释,为今后干预人类衰老和衰老相关疾病提供了新靶点和新思路。期待能够有效延缓乃至逆转衰老的药物早日到来!

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